Na zijn studies vertrok hij naar Rome waar hij achtereenvolgens verschillende functies had: pauselijke hofbeambte, procureur bij de curie, pauselijk kamerheer. Hij onderhield een goede relatie met de Bourgondische vorsten, Willem van Enckevoirt heeft er zich misschien ook voor beijverd om zijn vroegere leermeester tot paus benoemd te krijgen. Op 9 januari 1522 werd Adrianus tot paus gekozen. Van Enckevoirt kreeg daarna weer een nieuwe functie aan het pauselijk hof: hij werd er het hoofd van de afdeling die bevoegd was gunsten en voorrechten uit te reiken, zoals de aflaten.

Adrianus heeft slechts zeer kort geregeerd als paus. Vier dagen voor zijn overlijden benoemde hij zijn leerling Willem tot kardinaal. Hij was de enige kardinaal die door de paus uit de Nederlanden benoemd werd. Willem van Enckevoirt was executeur-testamentair van de paus en heeft er in die functie ook zorg voor gedragen dat er een prachtig grafmonument verscheen in de kerk St.-Maria dell'Anima te Rome.

Het ging kardinaal Van Enckevoirt voor de wind in Rome. Hij had er grote inkomsten uit diverse bronnen. Zelf schijnt hij echter zeer eenvoudig geleefd te hebben. Met zijn geld stichtte hij onder andere in zijn geboorteplaats een zogenaamd apostelhuis, dat onderdak moest bieden aan twaalf behoeftige oude mannen.

Een relatie met 's-Hertogenbosch is eveneens aanwezig. De Illustre Lieve Vrouwe Broederschap verkreeg via hem een bevestiging van de bestaande aflaten en kreeg er zelfs een bij. Drie gulden en tien stuivers kreeg de kardinaal van de broederschap als 'bemiddelingskosten'.

Willem van Enckevoirt had geen broers en slechts één zus. Elisabeth van Enckevoirt was gehuwd met Gerard Michiels. Deze Gerard werd in 1504 poorter van 's-Hertogenbosch. In zijn nieuwe woonplaats was hij diverse malen schepen. Hij zou in 1549 overlijden.

Zijn zwager, de kardinaal, was reeds eerder overleden: op 19 juli 1534 in Rome. Van Enckevoirt heeft er een grafmonument in de Anima-kerk. Na diens dood volgde volgens zijn testament de oprichting van het reeds eerder genoemde apostelhuis in Mierlo. De akte waarin het reglement voor dit 'oudemannenhuis' was opgenomen, werd door notaris Wouter Scellens op 3 augustus 1545 in het huis van Gerard Michiels en zijn vrouw Elisabeth van Enckevoirt, 'De Groene Poort' in de Bossche Hinthamerstraat, vastgesteld.

De kinderen van Gerard Michiels en Elisabeth van Enckevoirt namen in 's-Hertogenbosch de nieuwe familienaam 'Van Enckevoirt' aan. Het werd een belangrijk Bosch' geslacht dat diverse vooraanstaanden in de geschiedenis heeft opgeleverd.